Scorpion toxin, dass die Ziele ‚wasabi-rezeptor“ kann helfen, lösen Sie Rätsel von chronischen Schmerzen

Forscher an der UC San Francisco und der University of Queensland haben entdeckt, ein Skorpion-toxin, dass die Ziele der „wasabi-rezeptor“, ein chemisch-sensing-protein in Nervenzellen, das zuständig ist für die sinus-Stoß Stich der wasabi und die Flut der Tränen im Zusammenhang mit hacken von Zwiebeln. Da das toxin löst eine Schmerz-Reaktion durch einen bisher unbekannten Mechanismus die Wissenschaftler denken, es kann verwendet werden, als ein Werkzeug zum Studium von chronischen Schmerzen und Entzündungen, und kann schließlich führen zu die Entwicklung von neuen Arten von nicht-opioid-Schmerzmittel.

Die Wissenschaftler isolierten das toxin, ein kurzes protein (oder Peptid), die Sie als „wasabi-rezeptor-toxin“ (WaTx), aus dem Gift der australischen Black-Rock-scorpion. Die Entdeckung kam, wie die Forscher Durchführung einer systematischen Suche nach Substanzen, die in tierischen Gift, das aktivieren kann und daher verwendet werden, zu untersuchen und zu studieren, die wasabi-rezeptor—ein sensorisches protein offiziell namens TRPA1 (ausgesprochen „Reise A1“) ist eingebettet in sensorischen Nervenenden im ganzen Körper. Wenn aktiviert, TRPA1 wird geöffnet und offenbaren einen Kanal, der ermöglicht, Natrium-und calcium-Ionen fließen in die Zelle, die dazu verleiten kann, Schmerzen und Entzündungen.

„Denken Sie an TRPA1, da der Körper das ‚fire alarm‘ für die Chemische Reizstoffe in der Umwelt“, sagte John Lin-King, Doktorand in UCSF Neuroscience Graduate-Programm und führen Autor der Studie veröffentlicht August 22, 2019 in der Zelle, die beschreibt, das toxin und seine überraschende Wirkungsweise. „Wenn dieser rezeptor trifft auf eine potenziell schädliche Substanz—spezifisch, eine Klasse von Chemikalien bekannt als ‚reaktive electrophiles,‘ was kann die Ursache für erhebliche Schäden an den Zellen—es aktiviert wird Sie wissen lassen, Sie bist ausgesetzt zu sein, etwas gefährliches, dass Sie benötigen, entfernen Sie sich selbst aus.“

Zigarettenrauch und Schadstoffe aus der Umwelt, zum Beispiel, sind Reich an reaktiven electrophiles die auslösen können TRPA1 in die Zellen, die die Oberfläche der Körper die Atemwege, die auslösen können Hustenanfälle und anhaltende Entzündung der Atemwege. Der rezeptor kann auch aktiviert werden, indem Sie Chemikalien in scharf Lebensmittel wie wasabi, Zwiebeln, Senf, Ingwer-und Knoblauch—Präparate, die nach Lin-King, vielleicht haben Sie sich entwickelt, um zu entmutigen Tiere Essen diese Pflanzen. WaTx zu haben scheint, aus dem gleichen Grund entstanden.

Obwohl viele Tiere nutzen venom lähmen oder töten Ihre Beute, WaTx zu dienen scheint, eine rein defensive Zwecke. Praktisch alle Tiere, die von Würmern auf den Menschen haben irgendeine form von TRPA1. Aber die Forscher fanden heraus, dass WaTx kann nur die version aktivieren, die gefunden bei Säugetieren, die nicht auf dem Menü für Black Rock scorpions, was darauf hindeutet, dass das Gift wird hauptsächlich zur Abwehr von Säugetieren Raubtiere.

„Unsere Ergebnisse liefern ein schönes und eindrucksvolles Beispiel für konvergente evolution, wobei die entfernt Verwandte Lebewesen—Pflanzen und Tieren entwickelt haben, die defensiven Strategien, die das Ziel der gleichen säugetier-rezeptor durch völlig unterschiedliche Strategien,“ sagte David Julius, Ph. D., professor und Stuhl der UCSF-Abteilung der Physiologie und der senior-Autor der neuen Studie.

Aber was fanden die Forscher besonders interessant an WaTx war seine Wirkungsweise. Obwohl es auslöst, TRPA1, ebenso wie die verbindungen in stechenden Pflanzen—und auch Ziele, die sehr gleichen Standort auf, der rezeptor—der Weg der Aktivierung des Rezeptors wurde neuartige und unerwartete.

Zuerst WaTx zwingt seinen Weg in die Zelle, in Umgehung der standard-Routen, die strenge Grenzen, was ist erlaubt und aus. Die meisten verbindungen, die von kleinen Ionen und großen Molekülen, sind entweder eingenommen, die von der Zelle durch einen komplexen Prozess, bekannt als „Endozytose“, oder Sie Zugang, indem Sie durch eine der vielen protein-Kanäle, die Bolzen der Oberfläche der Zelle und fungieren als Gatekeeper.

Aber WaTx enthält eine ungewöhnliche Sequenz der Aminosäuren, der es ermöglicht, einfach durchdringen die Zellmembran und führen direkt durch die Zelle in das innere. Einige andere Proteine in der Lage sind, das gleiche Kunststück. Das berühmteste Beispiel ist ein HIV-protein Tat genannt, aber überraschend, WaTx enthält keine Sequenzen, die ähnlich denen in der Tat oder in einem anderen protein, das ein passieren der Membran der Zelle.

„Es war überraschend zu finden, ein toxin, das passieren kann direkt durch Membranen. Dies ist ungewöhnlich für die Peptid-Giftstoffe,“ Lin-König sagte. „Aber es ist auch spannend, weil, wenn Sie verstehen, wie diese Peptide gelangen über die Membran, die Sie vielleicht in der Lage sein, Sie zu benutzen, die Dinge zu tragen—Drogen, zum Beispiel—in die Zelle, die normalerweise nicht zu bekommen, über Membranen.“

Einmal innerhalb der Zelle, WaTx legt sich eine Website, auf TRPA1 bekannt als die „allosterische nexus,“ die sehr gleichen Website gezielt durch scharfe Pflanzenstoffe und ökologischen Reizstoffe wie Rauch. Aber das ist, wo enden die Gemeinsamkeiten.

Anlage und Umwelt-Reize verändern die Chemie des allosterischen nexus, was bewirkt, dass die TRPA1-Kanal, um schnell flattern zum öffnen und schließen. Diese können positiv geladene Natrium-und calcium-Ionen fließen in die Zelle, Auslösung Schmerzen. Obwohl beide Ionen sind in der Lage zu geben, wenn TRPA1 aktiviert wird durch diese Reizstoffe, der Kanal weist eine starke Präferenz für calcium und können viel mehr von es in der Zelle, das führt zu Entzündungen. Dagegen WaTx Keile selbst in das allosterische nexus und Requisiten der Kanal offen. Das schafft seine Vorliebe für Kalzium. Als Ergebnis, Gesamt-ion Stufen sind hoch genug, um trigger-Schmerz-Reaktion, aber calcium-Werte noch zu niedrig, um die Entzündung initiieren.

Um dies zu demonstrieren, haben die Forscher injizierten entweder Senf-öl, eine pflanze reizend bekannten zu aktivieren, der wasabi-rezeptor, oder WaTx in den Pfoten der Mäuse. Mit Senf, öl, beobachteten akuten Schmerzen, überempfindlichkeit gegenüber Temperatur-und touch—key-Kennzeichen von chronischen Schmerzen—und Entzündungen, die sich durch erhebliche Schwellung. Aber mit WaTx, Sie beobachteten akuten Schmerzen und Schmerzen hypersensitivities, aber keine Schwellung.

„Ausgelöst durch calcium -, Nerven-Zellen können die Freisetzung pro-inflammatorischer Signale, die sagen, das Immunsystem, dass etwas nicht stimmt und repariert werden muss,“ Lin-König sagte. „Diese“ neurogene Entzündung“, ist einer der wichtigsten Prozesse, die wird falsch reguliertes bei chronischen Schmerzen. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Sie entkoppeln die schützende akut-Schmerz-Reaktion der Entzündung, die bei chronischen Schmerzen. Dieses Ziel zu erreichen, wenn auch nur im Prinzip, hat eine langjährige Ziel im Feld.“

Die Forscher glauben, dass Ihre Erkenntnisse führen zu einem besseren Verständnis von akuten Schmerzen, sowie die Verbindung zwischen chronischen Schmerzen und Entzündungen, die zuvor dachte zu sein, die experimentell nicht zu unterscheiden. Die Erkenntnisse können auch die Grundlage für die Entwicklung neuer Schmerzmittel.