Mathematische Modellierung Durchbruch für die translationale Forschung für die Entwicklung neuer Medikamente CRSD

Eine neue mathematische Modellierung identifiziert hat wichtigsten Quellen für interspezies-und interindividuelle Schwankungen in der klinischen Wirksamkeit eines clock-Modulation Droge: Lichtempfindlichkeit und PER2-Ebene. Damit konnte die Präzision Medizin für den circadianen Störungen.

Ein KAIST Mathematik Forscherteam um Professor Jae Kyoung Kim, in Zusammenarbeit mit der Firma Pfizer, angewendet, eine Kombination von mathematischer Modellierung und simulation tools für die zirkadianen Rhythmen, Schlaf-Störungen (CRSDs) zu analysieren, Tier generierten Daten durch die Firma Pfizer. Diese Studie berichtet wurde, in „Molecular Systems Biology“ als cover-Artikel am 8. Juli.

Pharmazeutische Unternehmen müssen umfangreiche Studien durchgeführt, an Tieren, um zu bestimmen, die Kandidatur von dieser neuen Medikamente. Aber die Ergebnisse von Tierversuchen nicht immer übersetzen, um die gleichen Effekte in menschlichen Studien. Außerdem, selbst zwischen Menschen, die Wirksamkeit unterscheidet sich auf den einzelnen je nach individuellen genetischen und Umwelt-Faktoren, die erfordern unterschiedliche Behandlungsstrategien.

Um diese Hindernisse zu überwinden, KAIST Mathematikern und Ihren Kollegen entwickelte adaptive chronotherapeutics zu identifizieren, die eine präzise Dosierung Therapien, die könnte die Wiederherstellung der normalen zirkadianen phase unter verschiedenen Bedingungen.

Einem zirkadianen Rhythmus ist ein 24-Stunden-Zyklus in die physiologischen Prozesse der Lebewesen, einschließlich des Menschen. Eine biologische Uhr in den hypothalamischen suprachiasmatischen Nukleus in das menschliche Gehirn setzt die Zeit, die für die unterschiedlichen menschlichen Verhaltensweisen wie Schlaf.

Eine Störung der endogenen timekeeping system, die durch Veränderungen in der Lebens-Muster führt zu erweiterten oder verzögert Schlaf-wach-Zyklus-phase und einer Desynchronisation zwischen dem Schlaf-wach-Rhythmus, was in CRSDs. Zur Wiederherstellung der normalen timing des Schlafes, das timing der inneren Uhr angepasst werden kann pharmakologisch.

Pfizer identifiziert die Substanz PF-670462, die passen das timing der inneren Uhr durch die Hemmung der core-clock-kinase der circadianen Uhr (CK1d/e). Jedoch, die Wirksamkeit von PF-670462 unterscheidet sich signifikant zwischen nächtlichen Mäuse-und tagaktive Affen, deren Schlaf-Zeiten gegenüber.

Das research-team entdeckte die Quelle dieser interspezies-Variationen der Reaktion auf Arzneimittel von der Durchführung von tausenden von virtuellen Experimenten unter Verwendung eines mathematischen Modells, welches beschreibt, biochemische Interaktionen zwischen Uhr-Moleküle und PF-670462. Das Ergebnis deutet darauf hin, dass die Wirkung von PF-670462 reduziert sich durch Lichteinwirkung in tagaktive Primaten mehr als im nächtlichen Mäuse. Dies zeigt, dass die starke Bekämpfung der Wirkung des Lichts betrachtet werden müssen, um eine effektive Regulierung der circadianen Uhr von tagaktive Menschen mit PF-670462.

Darüber hinaus, das team fand auch die Quelle der inter-Patienten Schwankungen in der Wirksamkeit von Medikamenten mithilfe von virtuellen Patienten, deren circadiane Uhren wurden unterbrochen durch verschiedene Mutationen. Der Grad der Störung im endogenen level der core clock Molekül PER2 beeinflusst die Wirksamkeit.

Dies erklärt, warum die klinischen Ergebnisse der clock-Modulation Drogen sind sehr variabel und bestimmte Subtypen sind nicht mehr auf die Behandlung. Diese Punkte out die Grenzen der aktuellen Behandlung Strategien, die auf nur die Patienten schlafen und aufwachen Zeit, aber nicht die molekulare Ursache der Schlafstörungen.

Ph. D. candidate Dae Wook Kim, wer ist der erste Autor, sagte, dass dies motiviert das team zu entwickeln, die eine adaptive chronotherapy, identifiziert, die eine personalisierte, optimale Dosierung Tageszeit durch die Erfassung der Schlaf-wach-up-Zeit der Patienten, die über ein wearable-Gerät und ermöglicht eine Präzision-Medizin-Konzept für CRSDs.