Studie definiert exi’STING‘ dogma von entzündlichen Mechanismus

Das protein STING (Stimulator of Interferon Genes) ist eine wichtige Komponente der körpereigenen angeborenen Immunabwehr, sondern kann auch dazu beitragen, chronischen autoimmunen und autoinflammatory Krankheiten.

Monash Biomedizin Discovery Institute (BDI) Forscher unter der Leitung von Dr. Dominic De Nardo entdeckt haben, den Mechanismus hinter einer der zwei melde-Arme beteiligt, die in den cGAS-STING Weg. Ihre Ergebnisse, veröffentlicht in Cell Reports , die heute wichtig sind für das Feld und haben erhebliche Konsequenzen für die therapeutische Ausrichtung auf diesem Weg.

Darüber hinaus wird eine wichtige Komponente des host angeborenen Immunantwort auf virale Infektion, die cGAS-STING-Signalweg hat auch verwickelt, die als key-player in einer Reihe von zellulären und Krankheit Prozesse, einschließlich Autoimmunerkrankungen (z.B. Aicardi-Goutières-Syndrom und Formen von lupus), autoinflammatory Bedingungen, neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs.

Es wird ausgenutzt, in der Krebs-Immuntherapien, mit der Forschung in präklinischen Modellen zeigen, dass STING Aktivierung Primzahlen das Immunsystem des Wirtes zu töten Krebszellen.

Einmal aktiviert, cGAS-STING Weg hat zwei wesentliche Ergebnisse. Man ist der gut definierten Typ-I-interferon (IFN) – Antwort, die hilft im Kampf gegen Viren. Das zweite Ergebnis ist eine Zytokin-Reaktion, vermittelt durch NF-kappaB, der ist wichtig für die Generierung der Entzündungsreaktion entgegen, dass Infektionen und hilft dem Körper wieder zur Homöostase.

„Aber niemand wusste wirklich ganz genau, wie diese Zytokine gebildet wurden,“ Dr. De Nardo gesagt.

Dr. De Nardo, Gruppenleiter in der Abteilung Anatomie und Entwicklungsbiologie, wurde neugierig nach dem Lesen von Forschungsarbeiten auf dem STICH interferon-Antwort, die nur kurz erwähnt wird die Zytokin-Antwort in der „Wegwerf-Linien“.

„Als jemand, der sehr gerne verstehen Mechanismen gründlich, ich dachte, die Arbeit in der Literatur noch nicht weit genug gegangen“, sagte er.

„Es war eine interessante ‚unbekannt‘; wir dachten, wir füllen Sie in diesem knowledge gap“.

Die beiden melde-Arme der cGAS-STING Weg waren dachte, vermittelt durch einen einzigen upstream-kinase, TANK binding kinase (TBK1). Mit einem neuen Ansatz für die ko-TBK1 von präklinischen Modellen, die Forscher gezeigt, dass TBK1 war entscheidend für die interferon-Antwort—konsistent mit dem, was bekannt war. Jedoch fanden Sie, dass die Abwesenheit von TBK1 hatte keinen Einfluss auf die Zytokin-Produktion, das war noch robust.

Sie entdeckte dann, dass eine eng Verwandte TBK1 homologes, I-kappa-B kinase epsilon (IKK-epsilon), wenn ausgeschlagen, hatte ebenfalls keinen Effekt auf die Zytokin-Produktion. Jedoch aussparen sowohl TBK1 und IKK-epsilon zusammen resultiert in dem Verlust der beiden Interferone und die Zytokin-Antwort.

„Dass im Grunde erzählt uns, dass der Mechanismus, dass die Laufwerke der zweiten Zytokin-Signalweg hängt sowohl Proteine, aber, dass Sie wirken Redundant—wenn eine fehlt, der andere macht den job“, so Dr. De Nardo gesagt.

„Das war der Grund, warum andere Forscher nicht funktioniert hatte dieser Weg noch hin; Sie wollten nicht eintauchen, so tief, wie wir es getan haben“, sagte er.

„Wir haben im Grunde beschrieben, ein neues Modell für diesen Weg, das ist spannend.“

„Was wir getan haben, ist neu zu definieren, den Weg zum Zytokin-Produktion downstream von cGAS-STING,“ Dr. De Nardo gesagt.

„Es ist auch bedeutsam aus der Perspektive der Behandlung von Menschen, die möglicherweise Krankheiten, die mit diesem protein.“

Die Forscher nun untersuchen die Mechanismen, die in größerem detail.

Dr. De Nardo ist Ph. D.-student, Katherine Balka, ist der erste Autor auf dem Papier.

„Es war wirklich spannend, zu entwirren einige der details, die umgebenden STING melde-und freue mich darauf, weiter auf diese Ergebnisse,“ Ms Balka sagte.