Wissenschaftler entdecken bisher unbekannten Subtypen von Leber-Zellen in Gesundheit und Krankheit

Die Leber ist eines der größten und vielseitigsten Organe des menschlichen Körpers. Es stellt Zucker, Proteine, und Fette aus unserer Nahrung in Substanzen, die nützlich für den Körper und gibt Sie frei in die Zellen. Neben seiner Rolle im menschlichen Stoffwechsel, die Leber ist ein immunologisches organ, das unverzichtbar ist für die Entgiftung des Blutes. Auffällig ist, dass die Leber ist das einzige innere organ, dass sich regenerieren kann, wieder zu seiner vollen Größe, mit nur 25% seiner ursprünglichen Masse.

Lebererkrankungen sind eine der größten gesundheitlichen Probleme in der Welt und eine führende Ursache des Todes. In Deutschland mindestens fünf Millionen Patienten leiden an einer Fettleber, Leberkrebs oder hepatitis. Trotz der immensen Bedeutung der Leber für die menschliche Gesundheit, die Vielfalt der individuellen Leber-Zelltypen und der damit verbundenen zellulären und molekularen Prozesse in gesunden und erkrankten Gewebe noch nicht vollständig untersucht.

Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg und Kollegen von der Universität Straßburg sind nun präsentieren ein umfassendes Zelle-atlas der menschlichen Leber, veröffentlicht in der Fachzeitschrift Nature. Mit dem, was ist bekannt als single-cell-RNA-Sequenzierung, die Forscher vom Max-Planck-Anführer der Gruppe, Dominic Grün und in Zusammenarbeit mit der Baumert-Labor es gelungen, eine detaillierte Karte der zellpopulationen im gesunden menschlichen Leber. Basierend auf der Analyse von 10.000 Zellen aus neun menschlichen Spendern, die Zelle-atlas-Karten alle wichtigen Leber-Zelltypen, einschließlich Hepatozyten, die wichtigsten Stoffwechsel-Zellen der Leber, Endothelzellen, die die Blutgefäße Auskleiden, Leber-residente Makrophagen und anderen Immunzellen Arten, sowie Gallengang-Zellen und Leber Epithel progenitor. Mit diesen Daten ist es möglich zu erfassen die Vielfalt der Zelltypen und Zell-Staaten in einem noch nie dagewesenen Auflösung und zu verstehen, wie Sie ändern sich während der Entwicklung oder bei progression der Erkrankung.

Die Zelle-fingerprint

Die Forscher entdeckten auch eine erstaunliche Vielfalt unter den einzelnen Zellen des angeblichen gleichen Zelltyp. Sie fanden neue Subtypen von Hepatozyten, Endothelzellen und Makrophagen, die, obwohl Sie kaum unterschiedlicher in Ihrer morphologischen Erscheinung, diskrete gene expression profiles. Diese Entdeckungen wurden ermöglicht durch die erheblichen Fortschritte der experimentellen und computational single-cell-Analyse-Methoden, die es ermöglichen, Zellen untersucht werden, bei hoher Auflösung.

In single-cell-RNA-Sequenzierung, die organ-Gewebe untersucht werden, ist dissoziiert in einzelne Zellen; diese Zellen werden dann isoliert und sequenziert getrennt. Die Sequenzierung wird verwendet, um zu bestimmen, wie viele messenger-RNA-Moleküle (mRNA) der einzelnen gene sind in der Zelle. „Der boten-RNA überträgt die Blaupausen gespeichert in der DNA zu den protein-Fabriken. Durch die Messung die RNA-Moleküle in einer Zelle zu einem bestimmten Zeitpunkt, können wir bestimmen, welche Gene aktiv sind. Dies gibt uns eine Art Fingerabdruck, die uns einen umfassenden Einblick in die Natur der einzelnen Zelle. Dies ermöglicht uns zu verstehen, welche Funktionen die Zelle führt, wie es geregelt ist und auch, was passiert, wenn Krankheiten entwickeln“, erklärt Dominic Grün.

Die so gewonnenen Daten sind nicht nur äußerst umfangreiche, sondern auch sehr Komplex, da die RNA-Moleküle von tausenden von Genen in tausenden von Zellen zu quantifizieren und simultan übersetzt. In den letzten Jahren, Dominic Grün entwickelt maßgeschneiderte algorithmen, die helfen, ihn und sein team zur Charakterisierung der verschiedenen Zelltypen und zu verstehen, Ihre Entwicklungspfade.

Identifizierung von Vorläufern von Leberzellen

Die Verwendung solcher Fingerabdrücke von Zellen, die Freiburger Forscher auch festgestellt, bisher unbekannten Eigenschaften, die von einer subpopulation der Gallengang-Zellen. Gallengänge führen Sie durch die gesamte Leber zu transportieren Galle der Gallenblase. „Unsere Daten zeigen, dass Zellen innerhalb dieser seltene subpopulation sind Vorläuferzellen oder Progenitorzellen. Sie sind nicht nur in der Lage, organoids, die eine deutliche Merkmal von Stammzellen, haben aber auch das Potenzial zu entwickeln, sich in verschiedene Zelltypen“, erklärt Nadim Aizarani, der erste Autor der Studie. Diese Vorläuferzellen entweder die Differenzierung zu Hepatozyten oder Gallengang-Zellen kultiviert in einem Nährmedium. Die Max-Planck-Forscher sind überzeugt, dass diese Vorläuferzellen der Bevölkerung spielt eine wichtige Rolle bei der Leber-regeneration und könnte auch eingebunden werden in die Entwicklung von Leber-Erkrankungen oder Tumoren.

Wichtige Referenzdaten für Krebs-Patienten

Die Zelle-atlas und die Methode der Einzel-Zell-RNA-Sequenzierung, haben daher ein großes Potenzial für die Krebstherapie. Aktuelle Ansätze zu analysieren, erkranktes Gewebe, wie beispielsweise Tumorgewebe, nur ein Durchschnittswert der Konzentration von aktiven Genen für die gesamte Gewebeprobe und somit nur eine Durchschnittliche Sicht auf den tumor zu dem molekularen Profil. „Der Beitrag der seltenen Zelltypen oder sogar einzelner Zellen ist verloren in diesem durchschnittlichen Wert. Obwohl es vielleicht genau diese paar Zellen, die bestimmen, ob ein Gewebe gesund ist oder artet Krebs“, erklärt Dominic Grün.

Aber single-cell sequencing, auf der anderen Seite, fängt die molekulare Signatur jeder gesunde oder kranke Zelle in der Probe untersucht werden. Der Vergleich mit Referenzdaten von gesunden Gewebe ermöglicht es den Wissenschaftlern zum Ziel, die ursächliche molekulare Eigenschaften von Tumorzellen und kann helfen, zu entwickeln, die eine verbesserte Behandlung von Optionen in der Zukunft.

Das Freiburger und Straßburger Forscher zeigen in Ihrer neuesten Studie, dass die Zelle-atlas der menschlichen Leber eine wichtige Referenz-Datenbank für Leber-Krebs-Forschung. Sie verglichen die Daten von gesundem Gewebe aus der Zelle-atlas mit Zellen aus hepatozellulären Karzinom (HCC), der häufigsten form von primärem Leberkrebs. Der Vergleich aktiviert Schlussfolgerungen gezogen werden, z.B. die Identifizierung neuer tumor-Zell-Marker und verstört gen-Aktivitätsmuster von verschiedenen Zelltypen im tumor. „Ich denke, dass die Forschung in Krebs mit single-cell sequencing zur Verbesserung der Diagnose und schließlich Behandlung von Tumoren noch weiter. In der Zukunft werden wir nicht nur in der Lage sein, um aufzudecken, mögliche Interaktionen zwischen verschiedenen Zelltypen in Tumoren. Es wird auch möglich sein, zu beobachten, diese Wechselwirkungen als die Krankheit fortschreitet“, sagt Dominic Grün.