Wissenschaftler berichten, neue Modellierung von Gehirn-Signalisierung

Die Freisetzung von Neurotransmittern und Hormonen im Körper ist streng kontrolliert durch komplexe protein-Maschinerie eingebettet in Zellmembranen.

Die Manipulation, die Maschinen mit Drogen kann zu einer Verbesserung der Behandlung von Erkrankungen reichen von diabetes bis Parkinson-Krankheit. Die Fortschritte sind langsam, aber, weil der Mangel an einem Tiermodell zum testen der Effekte von möglichen Drogen. Bis jetzt.

Letzte Woche Vanderbilt University Pharmakologe Heidi Hamm, Ph. D., und Ihre Kollegen berichtet, die ersten Tier-Modell ein wichtiger feedback-Mechanismus, der im wesentlichen ein „shut-off-valve“ für die neurotransmitter-und Hormon-Freisetzung durch SNARE-Komplex-vermittelten membranfusion.

In einem paper, vorgestellt auf dem cover der Zeitschrift Science Signaling, berichteten die Forscher, dass, wenn Sie deaktiviert das Absperrventil in der Nerven-Zellen im Gehirn von Mäusen durch genetische Manipulationen, die Tiere zeigten deutliche Defizite in der motorischen Koordination, kognitive und andere Verhaltensweisen.

Wissenschaftler wissen, wie zu modulieren SNARE und biegen Sie auf die neurotransmitter – „spigot.“ Aber bis jetzt hatten Sie keine Ahnung, was passieren könnte, wenn Sie es Taten.

„Wir können nun untersuchen, dass Sie mehr gründlich mit diesem Tier,“ Hamm sagte. „So viele Dinge, die konnte nicht angeschaut werden, bevor oder waren wirklich schwer (Studie)—jetzt sind Sie wieder einfacher werden wird, zu betrachten.“

Hamm ist die Aileen M. Lange und Annie Mary Lyle Professor für Herz-Kreislauf-Forschung in der Vanderbilt University School of Medicine. Ehemaliger Vorsitzender der Abteilung für Pharmakologie, Sie ist auch ein professor der Augenheilkunde & Visual Sciences und Orthopädische Chirurgie & Rehabilitation.

Während Ihrer Karriere hat Sie mehrere wichtige Entdeckungen über G-protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs). Eingebettet in den Membranen von fast jeder Zelle, GPCRs sind das häufigste Einfallstor für Signalwege in der Natur gefunden. Zwei Drittel aller Medikamente, die Sie als Ziel festzulegen.

GPCRs sind ein-und ausgeschaltet durch G-Proteine innerhalb der Zelle. G-Proteine bestehen aus zwei Untereinheiten, alpha und beta/gamma—sowohl stimulieren unabhängige Signalwege.

Vor einigen Jahren, Hamm und Kollegen, darunter Simon Alford, Ph. D., an der Universität von Illinois in Chicago, zeigte, wie die beta/gamma-Untereinheit des inhibitorischen G-proteins verhindert, dass intrazelluläre Vesikel mit Neurotransmittern von der Fixierung der Membran der Zelle und verschütten Ihren Inhalt in den extrazellulären Raum zwischen den Nervenzellen—die Synapsen.

Es tut dies auf zwei Arten: durch die Verhinderung der Strömung von Kalzium durch die „Kalzium-Kanäle“ zu verhindern, dass Vesikel verschmelzen der Membran und durch „switching off“ – SNARE-rezeptor-Komplex.

Hamm wollte wissen, warum gibt es zwei getrennte Mechanismen für die „Dämpfung “ unten“ neurotransmitter release. „Wir haben diese Regelung durch SNARE intensiv in der Zellkultur“, sagte Sie, wusste aber nicht wie es funktioniert in lebenden Organismen.

Mit einer Genom-editing-Technik namens CRISPR/Cas9, Zack Zurawski, dann ein student im Aufbaustudium in Hamm-lab eingeführt, eine mutation, die nicht zulassen, dass die beta-gamma Untereinheit schalten Sie das SNARE-Maschinerie nicht mehr. Die mutation drehte sich auf die „stutzen.“

„Es ist erstaunlich, dass es funktionierte das erste mal“ Hamm sagte. „Es dauerte zwei oder drei Jahre zu machen, wie eine Maus, und wir haben es in drei Monaten. Es war wirklich eine tolle Leistung.“

Zurawski, der erste Autor auf dem Papier, hat sich seit erwarb seinen Ph. D. und ist die Durchführung von post-doc-Forschung an der Universität von Illinois mit Alford, senior co-Autor.

Die Forscher entdeckten auch, dass die zwei Mechanismen zur Verhinderung von vesikelfusion, das wirkt sich auf die calcium-Kanäle und die andere auf die SNARE, sind synergistische. Blockieren beide Ergebnisse in einer stärkeren Hemmung der neurotransmitter-Freisetzung als die Blockierung eines oder das andere getrennt.