Single-cell sequencing zeigt die Landschaft von immun-Zell-Subtypen in der Lunge-Krebs-Tumoren: Karte der myeloischen immun-Zell-Subpopulationen Punkte, um neue targets für die Immuntherapie

Die jüngsten Entstehung der Immuntherapie hat, markiert einen Wandel in Forschung und Versorgung, die für viele Formen von Krebs, bringt neue Hoffnung für die Patienten und Familien auf der ganzen Welt. Für diejenigen, die auf die Behandlung ansprechen, können die Folgen dramatisch sein. Die Aktivierung des Patienten, das Immunsystem gegen Krebs zu töten oder zu schrumpfen Tumoren und, in einigen Fällen, führen zu einer kompletten remission.

Trotz erheblicher Fortschritte, nur eine Minderheit von Individuen profitieren von der Immuntherapie, und die Gründe dafür bleiben unklar.

Die Forschung zur Immuntherapie ist weitgehend zentriert auf T-Zellen, ein Typ von Immunzellen, die lernt zu erkennen, spezifische Proteine und starten einen Angriff. Tumoren sind jedoch eine komplexe Mischung von vielen verschiedenen Zelltypen, einschließlich aus anderen Zellen des Immunsystems, zusammen bekannt als tumor-infiltrierende myeloischen Zellen. Diese Zellen repräsentieren alternative Ziele für die Immuntherapie, aber Ihre Rolle in Tumoren ist noch immer schlecht verstanden.

Um Licht in dieses wenig untersuchte Familie von Immunzellen, Harvard Medical School Forscher an der Blavatnik Institute, Massachusetts General Hospital, Beth Israel Deaconess Medical Center und Brigham and Women ‚ s Hospital verwendet single-cell sequencing-Karte der Landschaft von myeloischen Zellen in Tumoren von Patienten mit Lungenkrebs.

Ihre Studie, veröffentlicht online in der Immunität am 9. April zeigt 25 myeloischen Zell-Subpopulationen, viele bisher unbeschriebene, mit unterschiedlichen genexpressionsmustern, die sind konsistent Patienten. Die meisten dieser Untergruppen wurden ebenfalls identifiziert, in einem Maus-Modell von Lungenkrebs, was auf einen hohen Grad der ähnlichkeit in myeloischen Zellen über artgrenzen.

Die Ergebnisse dienen als Grundlage für die zukünftige Forschung zu erklären, die genaue Rolle von myeloiden Zellen in der Krebstherapie und zur Bewertung Ihres Potenzials als Ziele für neue oder verbesserte Immuntherapien, so die Autoren.

„Die Immuntherapie ist eindeutig eine der transformative Ansatz zur Behandlung von Krebs, aber es gibt viele Patienten, die nicht reagieren, und die Frage ist, warum,“, sagte co-entsprechenden Autor Allon Klein, assistant professor für Systembiologie an der HMS.

„Ein Teil der Antwort könnte sicherlich liegen auf der Ebene der myeloischen Zellen, die interagieren stark mit den beiden tumor-Zellen und T-Zellen,“ führt Klein weiter aus. „Durch die Identifizierung der reiche Komplexität der myeloischen Zelle Staaten in Tumoren, haben wir nun einen leistungsstarken Ausgangspunkt, um besser zu verstehen, Ihre Funktionen und klinische Anwendungen.“

Von besonderer Bedeutung, so die Autoren, war die Feststellung, dass die myeloischen Subpopulationen können zuverlässig identifiziert werden, die in verschiedenen menschlichen Patienten und in Mäusen — eine Beobachtung unterstreicht die grundlegende Verwendung von Maus-Modellen auf dem Gebiet der Immuntherapie forschen.

„Tumor-Zellen wurden unterschiedlich in den einzelnen Patienten analysiert werden, aber die Identität von tumor-infiltrierenden myeloischen Zellen stark überlappten zwischen den gleichen Patienten. Auch viele myeloischen Populationen waren unglaublich gut konserviert in Patienten und Mäusen“, sagte co-entsprechenden Autor Mikael Pittet, HMS associate professor für Radiologie am Massachusetts General.

„Das ist spannend, weil Sie einen wachsenden Körper des Beweises basiert auf Maus-Studien legen nahe, dass myeloide Zellen Steuern können Krebs progression und wirkt sich auf nahezu alle Arten von Krebs-Therapie einschließlich Immuntherapie“ Pittet Hinzugefügt.

Konsequente Komplexität

Myeloischen Zellen — aus Zellen des Immunsystems, einschließlich Monozyten, Makrophagen, Dendritische Zellen und Granulozyten-sind Teil des angeborenen Immunsystem, der Körper der ersten und der breiten Linie der Verteidigung gegen fremde Erreger. Sie spielen eine wichtige Rolle in der Aktivierung des adaptiven Immunsystems, einschließlich T-Zellen, die genau die Ziel und zerstören Krankheitserreger.

Um besser zu verstehen, die Vielfalt der myeloischen Zellen in Tumoren, Pittet zusammen mit Klein, wer führte die Entwicklung von InDrops, eine Schlüssel-Technik für Einzellige genexpressionsanalyse. In der aktuellen Studie, Pittet, Klein und Kollegen angewendet, diese Technik zu Tumoren aus einer kleinen Gruppe von Patienten und Mäusen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Insgesamt sammelten Sie gen-expression-Daten von mehr als 56.000 Menschen mit einzelnen Zellen, eine Zelle zu einem Zeitpunkt.

Ihre Analysen ergaben myeloiden Zellen die Genexpression Signaturen, die fiel in 25 unterschiedlichen Clustern, erheblich erweitert die Anzahl der bekannten myeloischen Zelle Staaten.

Sie fanden heraus, dass Dendritische Zellen, zum Beispiel-die Pittet und Kollegen früher gefunden, sind entscheidend für die erfolgreiche anti-PD-1-Immuntherapie bei Mäusen — enthalten sind vier verschiedene Subtypen, die sich weitgehend im Gleichschritt zwischen Menschen und Mäusen. Monozyten-Subtypen abgestimmt auch gut zwischen Menschen und Mäusen, während Makrophagen waren sowohl konserviert und variiert von Spezies.

Neutrophilen Granulozyten sind die häufigsten weißen Blutkörperchen bei Säugetieren bildete sich ein Spektrum von fünf ähnlichen Subtypen von Mensch und Maus, mit einer Teilmenge einzigartige, Mäuse. Pittet, in einer früheren Zusammenarbeit mit Klein -, festgestellt, dass Neutrophile Granulozyten Ausdruck hohen Niveaus des Gens Siglecf haben tumor-fördernde Eigenschaften. Die neuen Analysen bestätigt dieses Ergebnis, zeigt, dass diese Neutrophilen Granulozyten sind stark in Tumoren angereichert.

„Myeloiden zellpopulationen sind Komplex, aber wir sehen die gleiche Komplexität über Patienten-und Tierarten, die uns Vertrauen, die Einblicke in Maus-Modelle können auf den Menschen übertragen“, sagte Pittet, Direktor des Krebs-Immunologie-Programms in der Masse allgemein Zentrum für Systembiologie.

„Nun, wir haben dieses körnige Landschaft, die wir besser können, design-Studien zu beurteilen, die Rolle der einzigartige Subpopulationen in der tumor-progression und suchen nach Möglichkeiten, zu manipulieren, um bestimmte Zellen in den Hoffnungen der Herstellung Immuntherapien wirksamer sind,“ Pittet Hinzugefügt.

Zum Beispiel, mit der Landschaft der myeloischen Zell-gen-Expressionsmuster zugeordnet, die Wissenschaftler können mir vorhandenen Datensätze von Patienten mit bekannten klinischen Ergebnisse mit Blick auf das Vorhandensein einer gegebenen population von myeloiden Zellen und bewerten Sie Ihre Beziehung mit Patienten überleben.

Klein, Pittet und Kollegen untersuchten die Machbarkeit dieses Ansatzes in Ihrer Studie und fanden vielversprechende Kandidaten müssen aber größeren patientenprobe Größen zu zeichnen schlüssigen Ergebnisse. Für diese Mühe, die Sie sich zusammen mit Raphael Bueno, HMS professor für Chirurgie am Brigham and Women ‚ s, und Elena Levantini, HMS Lehrer in der Medizin am Beth Israel Deaconess, die Untersuchung ist die überlebensrate der Patienten-assoziierte Faktoren bei Lungenkrebs-Proben.

„Lungenkrebs bleibt eine gemeinsame tödliche Krebserkrankung in den USA, und dieser wichtigen gemeinsamen Anstrengung liefert neue Anhaltspunkte und Richtungen in der Entwicklung von personifizierten Therapien für Patienten mit Lungenkrebs und andere gute therapeutische Optionen“, sagte Bueno, wer ist der Leiter der Abteilung der Thoraxchirurgie und Fredric G. Levin Distinguished Chair in der Thorax-Chirurgie und Lungen-Krebs-Forschung an der Brigham und Frauen.

Das team untersuchte auch, ob sich das Verhalten der myeloischen Zellen in Tumoren konnte gewonnen werden durch abtasten von myeloischen Zellen zirkulieren im Blut und fand eine schlechte Beziehung zwischen den beiden.

Neben der unmittelbaren basic und translational research-Möglichkeiten, die Ergebnisse der Studie informieren, die Arbeit von Initiativen wie dem Menschlichen Tumor-Atlas, eine Anstrengung, um die Landkarte mit der Landschaft von allen Zelltypen im menschlichen Körper und der Menschlichen Tumor-Atlas Network, eine Anstrengung zu schaffen, Atlanten, die von einer Vielzahl von Krebsarten in der zellulären und molekularen detail.

„Diese Arbeit passt in eine single-cell-revolution, das passiert in vielen Bereichen der Biomedizin, insbesondere in der Immunologie,“ Klein sagte. „Immuntherapien zu verbessern, müssen wir wissen, wie viel wie möglich über die Zellen und Prozesse. Dies erfordert eine echte Teamleistung, und unsere Studie konnte nicht möglich gewesen ohne die fantastische Kooperationen über die medical school.“