Ein Modell, das zu entziffern, die Komplexität der Genregulation

SysGenetiX Projekt (UNIGE/UNIL) zielte auf die Untersuchung der regulatorischen Elemente, sowie die vielfältigen Wechselwirkungen zwischen Ihnen und mit den Genen, mit dem Ziel, die Mechanismen zu verstehen, machen einige Menschen mehr Neigung zur Manifestation von bestimmten Krankheiten als andere. Durch das Studium der chromatin-Modifikationen in den Zellen Wissenschaftler entdeckten die Struktur dieser regulatorischen Elemente und waren in der Lage, zu modellieren, wie Ihre Interaktionen über das gesamte Genom Einfluss auf die gen-Regulierung und die Gefahr von Krankheiten.

Mehr als die Gene selbst, wie, wo und Wann Sie ausgedrückt werden, bestimmen unsere biologische Merkmale-unsere Phänotypen. Wenn die Genexpression gesteuert wird durch viele regulatorische Elemente, was letztlich steuert diese? Und wie funktioniert die genetische variation Einfluss auf Sie? Die SysGenetiX Projekt, unter der Leitung der Universität Genf (UNIGE) in Zusammenarbeit mit der Universität Lausanne (UNIL), Schweiz, genau zielte auf die Untersuchung dieser regulatorischen Elemente, sowie die vielfältigen Wechselwirkungen zwischen Ihnen und mit den Genen, mit dem Ziel, die Mechanismen zu verstehen, machen einige Menschen mehr Neigung zur Manifestation von bestimmten Krankheiten als andere. Durch das Studium der chromatin-Modifikationen (also wie das Genom ist „verpackt“) in den Zellen von über 300 Einzelpersonen, Wissenschaftler aus Genf und Lausanne nicht nur identifiziert die Struktur dieser regulatorischen Elemente, Sie waren auch in der Lage, zu modellieren, wie Ihre Interaktionen über das gesamte Genom Einfluss auf die gen-Regulierung und die Gefahr von Krankheiten. Einen bahnbrechenden Ansatz, zu Lesen in der Wissenschaft, das wird die Zukunft gestalten Präzision Medizin.

Emmanouil Dermitzakis, professor an der Abteilung für Genetische Medizin und Entwicklung an der UNIGE Fakultät für Medizin, Direktor der Gesundheit 2030 Genome Center und Leiter der SysGenetiX Projekt ist ein Spezialist für die genetische variation der Genregulation. Er erklärt die neuartige Ansatz dieser Arbeit: „Statt nur das Studium der Ebenen der gen-expression — eine Strategie, gibt nur ein unvollständiges Bild — wir entschieden, uns zu konzentrieren auf das chromatin, das scheint zu sein, ein intermediate molekularer Bestandteil der Verordnung.“ Chromatin, einem Komplex aus DNA, RNA, und Proteinen, spielt eine wichtige Rolle beim Schutz der DNA während der entscheidenden Phasen des Zellzyklus. Chromatin-Modifikationen daher vermitteln und die Auswirkungen der expression der Faktoren und, schließlich, regulieren die gen-expression. Durch die Messung der Aktivität von regulatorischen Elemente im chromatin-profile, die Wissenschaftler waren daher in der Lage zu erfassen die Aktivität der meisten regulatorischen Elemente.

„Wir hatten getestet, unseren Ansatz auf gezieltere Einstellungen in vergangenen Studien“ zeigt auf, Olivier Delaneau, ein Forscher in der Abteilung von Prof. Dermitzakis‘ Labor und erste Autor dieser Arbeit. „Dieses mal wollten wir die Studie chromatin-profile von großen Proben in der Lage sein zu verstehen, auf bevölkerungsebene, wie genetische variation beeinflusst chromatin Variabilität, die wiederum überträgt diese Variabilität der gen-expression. All diese Daten könnten verwendet werden, um eine robuste Modelle der Aktivierung, Mechanismen und regulatorischen Netzwerken und zu verstehen, was beeinflusst, wie Gene ausgedrückt werden-oder nicht.“

Die Bausteine unseres Genoms

Die Analyse der chromatin-profile erlaubt den Wissenschaftlern eine erste wichtige Entdeckung. „Regulatorische Aktivität scheint organisiert zu sein, völlig unabhängig Blöcke, mit Reihe von regulatorischen Elementen auf der gleichen genomischen region, alles hoch oder alles low in der gleichen Zeit,“ beschreibt Alexandre Reymond, professor am Center for Integrative Genomics, UNIL, Fakultät für Biologie und Medizin, die co-Führung dieser Arbeit. „Als ob regulatorische Elemente zusammengeklebt wurden in genomischen Lego Steinen!“ Andere Genetiker hatten bereits aufgezeigt ziemlich große Strukturen-als „topologisch zuordnen domain“ oder TAD — , spielen eine Rolle in der Genregulation. Jedoch, die „Blöcke“ hier erkannt-benannt CRDs-sind viel kleinere Größe, wodurch die definition eine viel feinere Auflösung Karte der gen-expression.

Zu verstehen, deren Funktion die Wissenschaftler gebaut bestimmten Modellen erlaubt zu Messen, wie genetische variation Auswirkungen auf diese Strukturen, die wiederum erhöhen oder verringern die Aktivität von Genen. Durch das mehrere hundert Proben fanden die Wissenschaftler genetische Varianten, die nicht nur erhöhen oder verringern die expression der gene, aber das haben die Kraft zur Veränderung der Struktur dieser Blöcke, z.B. durch splitten der block in zwei vollständig getrennte Strukturen. By doing so, Sie verändern die Landschaft der Verordnung, und damit der Genexpression.

Lokales handeln für eine Globale Wirkung

„Die DNA ist nicht eine zwei-dimensionale Struktur im Zellkern; es muss verstanden werden, der in drei (oder mehr) Dimensionen“, unterstreicht Emmanouil Dermitzakis. „Nach einem traditionellen Modell der Genregulation, ein gen-enhancer muss in der Nähe des Gens, auf dem gleichen genomischen region. Umgekehrt zeigt unser Modell, dass die regulatorischen Elemente könnte sehr gut sein, auf einem anderen Chromosom. Wegen des nuklearen 3-D-Struktur, bringt Regionen zusammen, eine cross-talk-Regionen können in jedem der 23 Chromosomen, die mit „trans-regulatorischen hubs“ beeinflussen Gene überall.“

Die Genetiker waren in der Lage, erstellen statistische Modelle zeigen, welche genetische Variante beeinflusst, was block von chromatin, die wiederum wirkt sich auf mehrere Gene über das Genom. Darüber hinaus, wenn die Identifizierung von gen-Mutationen sind relativ leicht zu beobachten, das gleiche für regulatorische Elemente, die sich in der nicht-kodierenden DNA-ist problematischer. „In der Tat, wie wir nicht verstehen, Ihre „Grammatik“ ist es schwierig zu bestimmen, ob die Mutationen einen Einfluss, positiv oder negativ. Durch die Bündelung Sie zusammen, wir waren in der Lage zu entwerfen eine Methode für die Suche nach seltenen Varianten in nicht-kodierenden Regionen“, erklärt Olivier Delaneau. „Zum ersten mal bieten wir einen Rahmen von der Last der Krankheiten in der non-coding DNA.“

Gebäude-Modelle zu entziffern Komplexität

Die arbeiten, unter der Leitung von Prof. Dermitzakis „und Prof. Reymond-teams mit einem führenden Zusammenarbeit von Prof Stylianos Antonarakis‘ team der UNIGE Fakultät für Medizin, stellt einen Wendepunkt in der Genregulation Analyse. Durch die Einbeziehung der Komplexität des Genoms in einem einzigen Modell, das von den Wissenschaftlern, die einen Baum von Korrelationen aller regulatorischen Elemente, die über das gesamte Genom. „Jeder Knoten dieses Baumes kann dann analysiert werden, um einen überblick über die Effekte, die Knoten als auch die Variabilität aller regulatorischen Elemente unter, die relevant sein könnten, zu einem bestimmten Phänotyp“ zeigt, Alexandre Reymond. Diese Struktur ermöglicht die Reduzierung der Anzahl der Hypothesen, und eröffnet eine ganz neue Welt, in der Untersuchung der Auswirkungen der genetischen variation in der Genom-Funktion. Außerdem Modellierung von Komplexität, um zu bestimmen, wie bestimmte Faktoren-genetische oder Umwelt -beitragen, um jemanden in die Gefahr oder der manifestation der Krankheit ist genau das, was „Präzisions-Medizin“ bedeutet. „Je mehr wir entwirren die Komplexität, desto einfacher ist es, zu entdecken, was wir suchen,“ die Autoren schließen.

Dieses Projekt ist Teil von SystemsX (Swiss Research Initiative in Systems Biology) eine große öffentliche Forschungs-initiative, die sich auf einen breiten Bereich von biologischen Grundlagen-Forschung.