Die Bakterien in Tumoren beeinflusst die Immunantwort und das überleben von Patienten mit Pankreas-Krebs: Studie findet spezifische mikrobiom gebunden, um langfristige überleben

Ein wesentlicher Unterschied zwischen den wenigen Pankreas-Krebs-Patienten, die langfristig überleben und den vielen, deren Krankheit überwindet alle Behandlungen ist die bakterielle Signaturen auf Ihre Tumoren, die entweder stimulieren oder unterdrücken die Immunantwort, die ein team unter der Leitung von Forschern Der University of Texas MD Anderson Cancer Center, berichtet in der Fachzeitschrift Cell.

Die Forscher zeigten auch, dass die fäkale mikrobiota-Transplantation (FMT) von Langzeit-überlebenden aufgefordert, Immunantwort und unterdrückt Tumoren in einem Maus-Modell der Krankheit, die durch änderung der Bakterien, die auf der tumor-sein mikrobiom.

„Die Ergebnisse der FMT-Experimente stellen eine wichtige therapeutische Möglichkeit zur Verbesserung der Pankreas-Krebs durch die Beeinflussung der tumor-immun-mikroumgebung“, sagte senior-Autor Florencia McAllister, M. D., assistant professor für Klinische Krebs-Prävention an MD Anderson. „Es gibt Versprechen, aber wir haben eine Menge Arbeit vor uns.“

MD Anderson ist die Pankreas-Krebs-Mond Shot™ zur Verfügung gestellt hat McAllister mit, Mittel für die Entwicklung einer klinischen Studie der fäkalen Transplantation bei Bauchspeicheldrüsenkrebs. Die Mond-Aufnahmen Program™ ist ein Kooperationsprojekt zur Beschleunigung der Entwicklung der wissenschaftlichen Erkenntnisse in die klinische Fortschritte, speichern Sie das Leben der Patienten.

Die meisten Patienten mit pancreatic ductal adenocarcinoma — die häufigste form von Bauchspeicheldrüsenkrebs-haben im Spätstadium der Krankheit, wenn Sie diagnostiziert. Nur 9% überleben fünf Jahre. Diejenigen, die mit frühen Stadium Krebs kann operativ entfernt werden, haben eine hohe Rezidivrate und eine Mediane überlebensdauer von 24-30 Monaten.

Keine genomische Biomarker identifiziert worden, die Aufschluss über die Gründe für das langfristige überleben in dieser Fraktion von Patienten, die McAllister meinte.

Langzeit-überlebenden haben verschiedene tumor-mikrobiom

Während die neuere Forschung hat gezeigt, dass die Zusammensetzung und Diversität von Mikroorganismen Leben im Verdauungstrakt — Darm mikrobiom — die beeinflussen können, wie Krebs-Immuntherapie funktioniert, wenig Forschung konzentriert sich auf die Bakterien in den tumor und wie dies möglicherweise Auswirkungen auf Prognose und überleben, McAllister sagte. „Wir haben gewusst, es gibt Bakterien, die auf der Bauchspeicheldrüse Tumoren, also fragten wir ‚haben diese Bakterien eine Rolle bei der Krebsentstehung?'“

Zum starten ist die erste derartige Studie in Bauchspeicheldrüsenkrebs, McAllister und Kollegen analysiert die bakterielle DNA in Tumoren von Langzeit-überlebenden abgestimmt auf Kurzfristige überlebenden von zwei unabhängigen Kohorten an MD Anderson und der Johns Hopkins Hospital. In der MD Anderson-Kohorte, die Mediane überlebenszeit war 10 Jahre für die Langzeit-überlebenden (22 Patienten) und 1,6 Jahre für die short-term-survivors (21 Patienten). In der Validierung Kohorte von Johns Hopkins, 15 Patienten hatten eine überlebenszeit von mehr als 10 Jahren und 10 überlebten weniger als fünf Jahren.

Mit 16S rRNA-gen-Sequenzierung, fand das team die langzeitüberlebenden hatten viel größere Vielfalt von Bakterien-Arten als die kurzfristigen überlebenden. Stratifying das MD Anderson Patienten nur durch diese Vielfalt Messen zeigten Personen mit hohen Vielfalt hatten eine Mediane überlebensdauer von 9.66 Jahren und Personen mit geringer Vielfalt hatten eine Mediane überlebensdauer von 1,66 Jahren.

Die Vielfalt der Ergebnisse waren unabhängig von anderen Faktoren, wie vorangegangenen Therapien, body-mass-index, und der Gebrauch von Antibiotika, so dass es ein Prädiktor für das überleben bei chirurgischen Patienten und Angabe der potenziellen Bedeutung der tumor-mikrobiom in cancer progression.

Wissenschaftler fanden außerdem deutliche Unterschiede in der bakteriellen Gemeinschaften in den einzelnen survivor-Gruppe. Der Langzeit-überlebenden zeigte sich eine relative Häufigkeit von Pseudoxanthomonas, Saccharropolyspora und Streptomyces. Die Anwesenheit aller drei Arten, sowie der Arten Bacillus Clausii, prognostizierte bessere Ergebnisse für die Patienten in beiden MD Anderson und der Johns-Hopkins-Kohorten.

Spezifischen mikrobiom-stärkt Immunsystem-Angriff auf Tumoren

Die Immunhistochemie zeigte eine größere Dichte der T-Zellen, einschließlich der CD8-positiven Zell-Tötung Vielfalt, die in den Tumoren von Langzeit-überlebenden in beiden der MD Anderson und der Johns-Hopkins-Geschwister, die im Einklang mit der bisherigen Forschung, die zeigte, dass mehr aktive Immunantwort in Langzeit-überlebenden.

McAllister und Kollegen fanden eine starke Korrelation zwischen immun-Zell-infiltration und die mikrobiom-Vielfalt der Tumoren. Die weitere Analyse zeigte, immun-infiltration und Aktivierung von T-Zellen wurde im Zusammenhang mit den drei angereichert Bakterienarten entdeckt, die auf Langzeit-überlebende‘ – Tumoren.

Mit ein offensichtlicher Zusammenhang zwischen der tumor-mikrobiom und Immunsystem-Reaktion, das team einen Weg finden, ändern Sie die tumor-mikrobiom.

Mit dem Darm-mikrobiom zu verändern tumor-mikrobiom

„Sie können nicht modulieren der tumor mikrobiom direkt, aber Sie können die Modulation der Darm-mikrobiom, und wenn es cross-talk zwischen Darm und tumor-microbiomes, Sie könnte sich ändern, den tumor mikrobiom indirekt,“ McAllister sagte.

Das team verglich die Bakterien im Darm, im tumor und im angrenzenden Gewebe in drei Chirurgie-Patienten. Sie fanden den Darm mikrobiom stellt ungefähr 25% der tumor-mikrobiom, aber abwesend von den normalen, angrenzenden Gewebe, was auf die Bakterien in den Darm besiedeln kann die Pankreas-Tumoren.

Die Forscher transplantierten die fäkale mikrobiota von Patienten mit fortgeschrittenem Krebs in den Mäusen und fand, dass der Spender mikrobiom entsprach etwa 5% der daraus resultierenden tumor mikrobiom aber, dass 70% der gesamten tumor-mikrobiom hatte anderweitig verändert, durch die Transplantation.

„Jetzt wissen wir, Sie können völlig verändern die bakterielle Zusammensetzung des tumor-mikrobiom durch tun, FMT,“ McAllister sagte.

Die Umkehrung Immunsuppression mit fäkalen Transplantationen

Als Nächstes führten Sie Stuhl-Transplantation in Mäuse von Patienten, die mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs, Patienten, die überlebt hatten, mehr als fünf Jahre und hatte keine Anzeichen der Erkrankung und gesunden Kontrollen.

Fünf Wochen nach tumor-Umsetzung, Mäusen erhalten hatten, FMT von Patienten mit Fortgeschrittener Erkrankung hatte viel größere Tumoren als diejenigen, die erhalten FMT von Langzeit-überlebenden (70% kleinere Durchschnittliche Größe) oder gesunden Probanden (50% kleinere Durchschnittliche Größe).

Immun-Profilerstellung zeigten die Mäuse erhalten, dass die FMT von Langzeit-überlebenden hatten signifikant höhere Anzahl und stärkere Aktivierung von CD8-positiven T-Zellen im Vergleich zu den beiden anderen Gruppen. Diejenigen, die Sie empfangen FMT von fortgeschrittenen Patienten hatten erhöhte regulatorische T-Zellen und myeloischen abgeleitete suppressor-Zellen, die beide unterdrücken die Reaktion des Immunsystems.

Um zu bewerten, ob die Wirkung der FMT stützt sich auf das Immunsystem, das team erschöpften T-Zellen in einer Gruppe von Mäusen behandelt mit der long-term-survivor-Format, die vollständig blockiert das anti-tumor-Wirkung der Transplantation.